得已答应嬴政的请求，并称攻楚需六十万人，他要求全权指挥六十万兵力，嬴政一一答应，并亲自到到灞上为王翦的大军送行。
为了消除嬴政的疑心，王翦称自己征战多年仍未得以封侯，故希望嬴政赐予数量众多的良田、美宅、园林池苑等，为子孙挣下一份家业，大军出征期间。又不厌其烦地连续五次派使者回朝廷，请求赐予良田。
公元前224年（秦王政二十三年），王翦率领六十万大军沿着之前李信攻楚的行军路线，直扑郢陈。苦战久攻不下。..与昌平君一样同为楚国公子而仕於秦的昌文君战死。同年另一路秦军南至平舆，攻陷寿春，俘楚王负刍。
秦王政二十四年，王翦军攻破郢陈，嬴政亲自出巡郢陈，以镇慑反秦势力。而昌平君在收到楚王负刍被俘的消息后，撤出郢陈，被楚军大将项燕拥立为楚王，在淮南地区继续进行反秦事业。
王翦和蒙武统领秦军消灭楚军余孽，昌平君战死，项燕在淮北的蕲县（今安徽省宿州市蕲县镇）兵败自杀。
公元前222年（秦王政二十五年），王翦大军平定了长江以南一带，降服了越族的首领，设置了会稽郡，楚国彻底灭亡。该年五月，秦国为庆祝灭掉楚国而下令特许天下聚饮。
燕太子丹为燕王喜之子，过去曾在赵国作人质，由於嬴政幼时在赵国生活，故与太子丹相当要好。其后嬴政被立为秦王，太子丹又到秦国作人质，但嬴政苛待太子丹，太子丹心生怨恨，最终逃归燕国。
太子丹逃返燕国后，打算报复嬴政对他的无礼，但燕国弱小，力不能及。他的太傅鞠武指秦国国土辽阔，敢战之士众多，且有山川之固，劝诫太子丹不要因为自己被嬴政欺侮的怨恨，而去触动嬴政的逆鳞。
“中国山东省武氏祠「荆轲刺秦王」石刻，左边为秦王政，右边为荆轲，中央伏在地上的是秦舞阳，下面是樊於期之首级。”
正在此时，秦将樊於期（即桓齮）得罪了嬴政，逃到燕国，被太子丹收留。不过鞠武十分反对太子丹收留樊於期，他指嬴政肯定会藉此事大造文章，迁怒於燕国，为了避免给嬴政藉词攻燕，应该让樊於期流亡匈奴，他提倡六国合纵，与北面的匈奴和好，才有对付秦国的可能。
不过太子丹认为这个策略所需的时间太长，而且樊於期已走投无路，让他投奔匈奴即是让他送死，自己总不能够因为害怕秦国，而摒弃樊於期的投奔，因此不接纳鞠武的建议。
鞠武认为太子丹过於短视，为了结交樊於期而不顾国家大祸