1497年，法国驻圣座大使委托米开朗基罗创作雕塑圣殇像（或译圣母哀悼基督、圣母怜子），这件雕塑后来成为米开朗基罗最着名的作品之一。
委托合同在次年8月签订。作品完成时，米开朗基罗只有23岁。作品受到了时人的好评。据记载，雕塑完成不久，米开朗基罗得知有传言称雕像的创作者是克里斯多弗罗索拉里，米开朗基罗随即在雕像中圣母胸前的肩带上刻下了“佛罗伦斯的米开朗基罗博那罗蒂所作”。
这也是米开朗基罗唯一一件有签名的作品。这件作品至今保存在梵蒂冈的圣伯多禄大殿里。
近年，有研究者认为拉奥孔与儿子们并不是古罗马的作品，而是米开朗基罗在罗马的这一段时间里的创作。
1499─1501年间，米开朗基罗回到了佛罗伦斯。佛罗伦斯原来的精神和世俗领袖，反对文艺复兴的修士吉罗拉莫萨沃纳罗拉在1498年被处以火刑，皮耶罗.索代里尼渐渐得势，佛罗伦斯共和国的形势转好。
羊毛同业公会委托米开朗基罗创作一件巨大的大卫雕像，作为佛罗伦斯自由的象徵，完工后摆放在维奇奥宫前的领主广场上。
同业公会提供的大理石，是阿戈斯蒂诺迪杜乔在40年前用过的。
1504年，米开朗基罗完成了大卫像。这一出色的杰作，突显了米开朗基罗非凡的技术和出众的想像力，奠定了他作为雕塑家的地位。
1505年，受新任教宗儒略二世之邀，米开朗基罗回到罗马。儒略二世委托他为教宗自己设计陵墓。由於这期间教宗还不断委托米开朗基罗创作其它作品，陵墓的设计工作时常被打断，以致用了40年才完成。陵墓位於罗马的圣伯多禄锁链堂，中心是摩西像。
同一时期，米开朗基罗受委托为西斯廷礼拜堂绘制天顶画，大约花了4年时间（1508年─1512年）。
根据米开朗基罗的自述。是多纳托伯拉孟特和拉斐尔说服了教宗委托米开朗基罗在他不熟悉的一种媒质上进行创作。
这样的话，米开朗基罗与他的对手，正处在高峰时期的顶尖壁画画家拉斐尔相比时就会相形见绌。
然而，当代艺术史学家根据现在的证据否认了这个故事。并断定这只是艺术家自己的观点而已。
教宗委托的壁画内容是星空背景上的十二使徒。但是米开朗基罗却另选了更复杂的方案，取材於旧约圣经中的创世纪。
作品描绘了343个人物形象。中心部分是创世