与此同时，日军第13师团和第4o师团，在池田支队、汉水支队等部配合下，从沙洋南北地区强渡汉水，连下沙市、江陵、十里铺等地，也马不停蹄地向宜昌猛进，企图切断宜昌地区中**队主力的退路，配合北路日军，进攻宜昌。
宜昌扼川江门户，是战时都重庆和西南大后方的咽喉之地，宜昌一旦失守，第五战区和第九战区就会被日军从中间切断，日军只要再突破三峡天险，重庆就危在旦夕，因此日军向宜昌南北夹击猛进，对重庆统帅部震动很大，而大后方也民心浮动，谣言四起，纷纷传言日军将进攻四川内地了。
蒋介石急令陈诚赶往前线，组建第五战区右翼兵团，全权指挥宜昌保卫战。
陈诚风风火火赶到宜昌后，急令在湖南整休补充的李延年第二军赶赴宜昌东北面，在龙泉铺、鸦鹊岭、安福寺一带组成第二道防线；又令远在四川万县地区整训的第18军，星夜兼程赶来宜昌救火。然而，第18军赶到宜昌，尚未部署就绪，日军就已经兵临城下了。日军出动二十多架轰炸机，对守军阵地轮番轰炸，地面部队在重炮的掩护下，分三路向城郊进攻。
6月14日，日军攻陷宜昌城，陈诚随即命令第18军不惜一切代价夺回宜昌。
第18军在军长彭善的指挥下，冒着日军密集的炮火连续突击，在两天之内动二十几次冲锋，最终以伤亡万余人的代价夺回宜昌，日军的阵地前面堆满了中国士兵的尸体，地面的土壤和石头全部被染成血红的颜色。
日军立即增加兵力，在飞机的疯狂轰炸下再次攻占了宜昌城。第18军虽然数度反攻，但是由于伤亡过大，攻击已经无以为继，陈诚只得下令停止反攻，调整部署，在城西长江三峡口入口处，凭险防守。
宜昌要地失守，使蒋介石和重庆国民政府立即面临着空前严峻的形势：日军占领宜昌，如同一把锋利的钢刀，将第五、第九战区对武汉形成的铜墙铁壁似地防御体系，给劈为南北两半，而这把刀的刀锋正对着陪都重庆。
与此同时，广西日军又向法属印度*国境出动，切断了经由越南进入中国广西、云南的国际援助路线。
紧接着，国际局势亦风起云涌，急剧变化。英国政府出于自身利益，与日本签订协定，宣布封闭滇缅公路三个月，规定在此时间内，禁止军械、弹药、汽油、载重汽车及铁路材料等抗战物资，经缅甸运入中国，使抗战的形势变得异常艰难。
日军占领宜昌之后，立即在这里抢建军用机场，准备把这里作为海军航空